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e-cancer:血液がん 急性骨髄性白血病の新しいプレーヤーを特定

16 Sep 2021

Sanford Burnham Prebysの研究者らが主導した新しい研究では、タンパク質RNF5が急性骨髄性白血病(AML)で独特な役割を果たしていることが示されている。

異常なタンパク質に破壊できるようにマークを付けるという予想された役割とは異なり、RNF5はRBBP4と呼ばれる2番目の細胞タンパク質と結合して、AMLに関与する遺伝子の発現を制御する。

Nature Communications誌に発表されたこれらの調査結果は、AML患者の転帰を改善する上で重要な意味を持っている。
「AML細胞はRNF5タンパク質に大きく依存している」と、Sanford Burnham PrebysのNCI-designated Cancer Center所長で、論文の筆頭著者であるZe’ev Ronai
Ph. Dは述べている。
「それを阻害すると、AML細胞は生き残れない。 また、RNF5レベルを利用して、特定の治療のために患者を層別化することもできる。 たとえば、AML患者のRNF5またはRBBP4のレベルが低い場合、クリニックですでに使用されている標的治療であるHDAC阻害剤によく反応する」

RonaiラボはRNF5を約10年間、主に乳がんと皮膚がんで研究してきたが、RNF5レベルが高いAML患者は転帰が悪いことが多いため、AMLにおけるその役割に興味を持った。

この研究で、Ronaiラボは、La JollaのScripps MD Anderson、イスラエルのRambam Health Care Campusの臨床医たち、およびその他の主要な科学者らと緊密に協力して調査結果を作成した。

通常、ユビキチンリガーゼとして、RNF5は他のタンパク質に破壊できるようにマークを付けるのに役立つ。 しかし、この研究では、RNF5がAML細胞において異なるスキルを獲得し、エピジェネティックなレギュレーターRBBP4と連携していることがわかった。

RNF5は、RBBP4を分解するのではなく、その動員に影響を与えてAMLの増殖に関連する遺伝子の発現を制御するように変更する。

「このユビキチンリガーゼが実際にAMLの遺伝子転写を調節していることを発見したことは、われわれにとって非常に驚きだった」と、Ronaiラボの博士課程修了後の研究者で、論文の筆頭著者であるAli Khateb博士は述べている。

「ユビキチン化は、このエピジェネティックなレギュレーターの標的遺伝子への動員を改善する。 細胞内にRNF5がない場合、標的遺伝子へのRBBP4の動員が少なくなり、発現が増加し、これがAMLの増殖を阻害する」

研究チームは、RNF5とRBBP4が連携してAMLを推進しているというエビデンスを蓄積し続けた。 米国とイスラエルの患者のサンプルを分析することにより、RNF5レベルが高い患者の予後が悪いことを確認した。

彼らはまた、RNF5が阻害された細胞を注射した動物は、白血病の発症が遅れ、生存期間が長くなることを示した。 さらなる研究により、RBBP4を阻害すると同じ結果が得られることが示された。

これらの発見は、いくつかの治療上の予期しない影響をもたらす可能性がある。 RNF5を阻害すると、既存の標的療法がより効果的になる可能性がある。

「RNF5またはRBBP4が阻害されると、AML細胞はHDAC阻害剤に対して非常に敏感になることがわかった」とKhateb氏は述べている。

「RNF5またはRBBP4のいずれかのレベルが低い患者は、おそらくHDAC阻害剤に対してよく反応するだろう」と、Ronaiは述べる。 「RNF5またはRBBP4の発現に基づいて、どのAML患者がこれらの治療に反応するかを特定できる可能性がある」

https://ecancer.org/en/news/20897-researchers-identify-a-novel-player-in-acute-myeloid-leukaemia
(2021年9月13日公開)

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